中国科学家提出可编程新策略，精准消除体内有害蛋白

北京1月19日电 生命如一架严密协作的精细装置，蛋白质则是维持其运作的核心组成。蛋白质的产生、功能发挥和有序清除，是保障生理系统正常运行的基础。若某些蛋白质在不恰当的部位或时刻出现过多或异常，就可能扰乱这一精密平衡，引发各类疾病。如何在复杂生物体系内高效且精准地消除这些“致病蛋白”，一直是化学生物学和生命科学领域面临的重要课题。中国科学院化学研究所汪铭团队创新性地开发出超分子靶向嵌合体，首次实现在动物体内以可编程、可控的方式精确降解特定蛋白，为蛋白质稳态调控和疾病治疗开辟了新途径。相关研究于1月17日在国际杂志《细胞》发表。

靶向蛋白降解方法利用调节目标蛋白的泛素化，借助细胞本身的蛋白酶体系统，将“异常蛋白”清除，为定向治疗提供了新思路。但目前的降解技术在实际应用中，往往难以同时实现精准的时间和空间控制，影响了降解效率并存在脱靶的风险。汪铭团队将超分子化学与蛋白化学生物学新理念相结合，利用金属－有机笼的多重自组装技术，研制出具备良好结构稳定性及表面可功能化修饰能力的超分子纳米粒。在此基础上，通过在纳米粒表面原位引入目标蛋白与E3泛素连接酶的招募配体，构建了超分子靶向嵌合体，实现对蛋白泛素化修饰及降解过程的精密掌控。

这一嵌合体具备良好的可编程性，可以通过调整不同的招募配体，同步降解多类蛋白，实现灵活适应多种致病蛋白的清除需求。此外，依靠对其表面理化属性以及在体内受体识别机制的调控，实现了肺、肝等特定组织中目标蛋白的选择性降解。团队还在肺部特异性地降解长链酰基辅酶A合成酶，显著减弱了脂多糖诱导下的肺细胞铁死亡和炎症反应。更进一步，研究引入生物正交激活策略，采用“锁定－激活”化学设计，对招募配体进行外源性小分子激活，从而实现在特定时间段内的蛋白精确降解，突破了以往难以时间精准调控的技术瓶颈。实验证明，这一超分子靶向嵌合体无论在啮齿类动物还是非人灵长类动物等多种模型中，均展现了优异的时空可控降解能力。

该嵌合体实现了蛋白质降解的定时和定点调控，带来了细胞及活体层面上蛋白精准调节的新平台。此次成果深度结合了超分子化学和化学生物学的前沿优势，不仅为生物体中蛋白平衡的维持提供了新方法，也为疾病机制研究与创新药物靶点的挖掘带来新契机，有望推动靶向蛋白质降解技术向实际临床应用迈进一步。