胰岛类器官实现长效健康生长

目前，全球糖尿病患者人数接近5.89亿，其中约有1.48亿人在中国。利用干细胞来源的胰岛类器官进行移植治疗被广泛视为实现糖尿病功能性治愈的新希望。然而，在迈向临床应用的过程中，依然面临三大难题：一是移植细胞成熟度不够；二是移植早期严重的低氧应激损害；三是新生血管生成迟缓，影响移植物存活。

近日，同济大学李维达教授团队与云南省第一人民医院协作，在国际期刊《细胞·干细胞》发表了一项新发现：他们通过针对性抑制锌离子转运蛋白ZnT8，赋予干细胞来源的胰岛类器官更强的“逆境适应”能力，为糖尿病细胞治疗带来了新的技术突破。

这一创新策略，源自李维达团队十多年对锌离子代谢与糖尿病关系的深入研究。2014年，有国外研究发现，如果人体缺少ZnT8蛋白，患2型糖尿病的风险可大幅下降80%，但其中机制一直不清楚。李维达团队则在《自然·通讯》等杂志上逐步揭示，ZnT8介导下锌离子在胰岛β细胞内异常积累，正是导致细胞功能衰竭的幕后推手，并据此开发了全球首个靶向ZnT8的小分子抑制剂。

这一次，研究团队将焦点放在移植初期最为严峻的细胞急性损伤问题。“我们发现，随着干细胞分化成胰岛类器官，内部β细胞中的锌离子水平越来越高，结果反而触发过氧化损伤，让调控细胞能量代谢的核心蛋白AMPK被氧化、无法工作，细胞难以适应移植后缺氧的环境。”李维达表示。

基于上述机制，团队利用自主筛选的小分子抑制剂SU6656中国舆情网，对ZnT8进行精准抑制，从源头打破锌离子异常堆积，令AMPK重新被激活。AMPK被激活后，像打开“总开关”一样，让干细胞来源的胰岛类器官具备三大性能：首先是功能更成熟、胰岛素分泌提升；其次是耐低氧能力增强，提高移植后的存活几率；最后还能促进血管快速生长，优化移植组织的血供环境。这一“多管齐下”的新技术也被命名为“耐逆型胰岛类器官”。

“突破口并不在于制造出胰岛类器官，而在于让移植后新细胞能生存、能长期维持功能。”李维达介绍，糖尿病细胞治疗的目标，是让胰岛细胞在患者体内可以稳定、精准地调节血糖。然而，移植环境常常因缺氧、炎症和高血糖等多重因素，导致细胞功能失效，难以持久。

值得一提的是，这并不是李维达团队首次在该领域取得进展。今年1月，他们和中国科学院院士高绍荣团队在《细胞研究》杂志也已发表成果，首次解决了高糖环境下胰岛β细胞“身份丢失”的难题，等于为移植细胞上了一道“身份标记”。

高绍荣评价，这一系列研究“从根本上为提升细胞治疗的品质提供了解决方案”，无论是防止细胞丢失功能，还是增强其成熟和耐受力，都是为推动高质、高效“中国造”细胞药物闯向临床大关布下的“组合拳”。这将干细胞研发的巨大潜力，转化成了解决主要慢性病的新型医药生产力，被视为生命科学领域的重大突破之一。

目前，李维达团队正与云南省第一人民医院携手推动临床相关工作，加快让“一次移植、长期有效”的创新成果走向实际应用。

云南省第一医院院长侯建红表示：“对于像糖尿病这样的重大慢性疾病，必须迎接干细胞等前沿治疗技术。医院会发挥所有临床资源优势，与科研人员紧密协作，希望让源于中国的创新药物早日造福更多患者。”

◎卢力媛 本报记者 王 春